文章题目：HIF1α-mediated RelB/APOBEC3B downregulation allows Hepatitis B Virus persistence

HIF1α介导的 RelB/APOBEC3B 下调允许乙型肝炎病毒的持续存在

文章出处：Hepatology,https://doi.org/10.1002/hep.31902.2021;74(4):1766-1781；

德国海德堡癌症研究中心（DKFZ）慢性炎症和癌症科

工作站使用情况：InvivO2

使用气体浓度：低氧（1% O2，3%O2）

 

摘要：

抗乙型肝炎病毒（HBV）的新治疗策略主要集中在激活免疫系统，使受感染的宿主能够清除 HBV 病毒。缺氧诱导因子 1α（HIF1α）稳定与免疫反应受损有关。HBV 发病机制触发慢性肝炎相关瘢痕形成，导致肝脏氧合调节和瞬时免疫激活，这两个因素在 HIF1α稳定中起作用。我们讨论了 HIF1α是否干扰免疫介导的胞苷脱氨酶 APOBEC3B 的诱导及随后共价闭合环状 DNA（cccDNA）衰变。慢性乙型肝炎患者的肝活检（CHB）通过 IHC 和原位杂交进行分析。 HIF1α诱导/稳定作用在分化的 HepaRG 或小鼠上，体外和体内评估+/-HBV+/-LTβR 激动剂（BS1）。通过 RT-qPCR、免疫印迹、芯片、ICC、免疫组化分析 A3B 的诱导和随后的效应。对 CHB 的分析强调了高 HIF1α水平和低A3B 的区域表达与高 HBcAg 相关，这可能代表免疫活跃患者 HBV 存活的储备。在体外，HIF1α稳定，严重损害 A3B表达和抗 HBV 作用，而 HIF1α敲低足以挽救对 A3B 上调和介导的抗病毒的抑制作用，而 HIF2α敲低没有作用。HIF1 α稳定性降低了 RelB 蛋白的水平，但其 mRNA 水平没有降低，这在体内得到了证实。值得注意的是，HIF1α的这一功能独立于其伴侣 ARNT。总之，抑制 HIF1α表达或稳定代表了免疫介导的 A3B 诱导中的一种新的抗 HBV 策略。缺氧或炎症介导的高 HIF1α 为 HBV 在体内的存活提供了一个储库，应被视为开发新病毒免疫疗法的限制因素。

 

小结：

1、HepaRG 是一种未转化的祖细胞系，可分化为肝细胞缺氧条件下的细胞在 1%或 3%的氧气下培养；

2、作者为了在体外证实相关发现，使用了几种 HIF1α稳定条件，即缺氧（典型的 HIF1α稳定剂和诱导剂即 1%氧气）、DMOG 或 FG-4592（描述为通过抑制脯氨酸羟化酶（PHD）稳定 HIF1α的两种分子），研究表明 HIF1α稳定降低 LTβR 激动剂的抗 cccDNA 特性；

3、HIF1α而非 HIF2α参与缺氧介导的 APOBEC3B 的抑制；

4、HIF1α介导的 RelB/A3B 的表达抑制独立于其转录活性；

5、缺氧通过失调的执行途径阻止免疫诱导。